Das Piccadilly Theatre eröffnete am 27. April 1928 mit einer Produktion des Musicals Blue Eyes, mit der gefeierten Schauspielerin Evelyn Laye in der Hauptrolle. Kurzzeitig wurde es von Warner Brothers übernommen und als Kino genutzt. Hier feierte der erste Tonfilm in Grossbritannien Premiere (The Singing Fool). Nachdem das Haus 1929 wieder als Theater eröffnet hatte, zeigte es Produktionen von The Student Prince und Folly to be Wise, die 257 Aufführungen lang liefen. Das Theater wurde in ein Cabaret-Restaurant umgebaut und unter dem neuen Namen London Casino wiedereröffnet. Die opulenten Bühnenrevuen fanden ein jähes Ende, als während des Zweiten Weltkriegs eine verirrte deutsche Bombe das Gebäude traf. Nach Renovierungsarbeiten eröffnete es Anfang der 1950er-Jahre unter seinem ursprünglichen Namen erneut und wurde wieder zu einer regulären Theaterbühne. In den 1960er- und 1970er-Jahren fanden hier die London-Premieren von Who’s Afraid of Virginia Woolf?, A Streetcar Named Desire und Man of La Mancha statt. Ausserdem waren The Beatles zu Gast, als sie Songs für die Radiosendung From Us to You aufnahmen. 1986 war das Theater Austragungsort der Varietéshow Live From the Piccadilly. Zu den jüngeren Produktionen zählten Matthew Bournes Swan Lake, Grease sowie die Donmar-Warehouse-Produktion von Guys and Dolls.