Apollo Theatre slo opp dørene i 1901 med den amerikanske musikalkomedien The Belle of Bohemia. Det var en passende åpningsforestilling, ettersom bygningen – det fjerde teatret som ble reist i Shaftesbury Avenue – ble konstruert spesielt med tanke på musikalske oppsetninger. Frem til 1912 var Apollo dedikert til musikalkomedier, men en endring i repertoarpolitikken åpnet etter hvert for et bredere utvalg av sjangre. Dette banet vei for verker av anerkjente dramatikere som Sean O’Casey, Ivor Novello, Noel Coward og Terence Rattigan. Under Schaufelbergs renovering i 1932 fikk den kongelige logen egen foajé og forværelse, men utover dette har teatret forblitt stort sett uendret. En av teatrets største suksesser kom i 1962 med Boeing Boeing, som senere flyttet til Duchess Theatre i 1965. Bare noen år senere høstet Sir John Gielgud strålende kritikker i Alan Bennetts Forty Years On (Gielgud vendte senere tilbake til Apollo for en av sine siste sceneprestasjoner i 1988). Stoll Moss Group kjøpte teatret i 1975, før det ble solgt videre til Really Useful Group og Bridgepoint Capital i 2000. I 2005 tok Nica Burns og Max Weitzenhoffer over eierskapet og dannet Nimax Theatres. På 2000-tallet har Apollo vært vertskap for en rekke kritikerroste stykker, inkludert All My Sons (med David Suchet), publikumssuksessen Jerusalem (som etter to utsolgte sesonger på Apollo gjorde stor lykke på Broadway), og den prisvinnende oppsetningen av The Curious Incident of the Dog in the Night-Time. Like før jul i 2013 inntraff en dramatisk hendelse under en forestilling av sistnevnte stykke, da deler av taket kollapset og førte til at teatret måtte holde stengt i flere måneder. Svikt i den gamle viktorianske arkitekturen fikk skylden for ulykken. Teatret gjenåpnet med Let The Right One In, der et undertak skjulte skadene og øverste balkong var stengt for publikum mens utbedringsarbeidene pågikk.