Da det åpnet dørene 26. desember 1910, ble The Palladium (som det het frem til 1934) raskt den fremste scenen for varietéforestillinger – deriblant askepott-pantomimen i 1926, som det faktisk finnes filmopptak av den dag i dag. Gjennom 1930-tallet var humorgruppen The Crazy Gang faste innslag på teateret, og de ble utrolig populære hos både publikum og kongefamilien. I denne perioden ble bookinger styrt av den kjente teaterimpresarioen Val Parnell. Under andre verdenskrig ble teateret utsatt for en dramatisk hendelse da en udetonert fallskjermmine falt gjennom taket. Et minerydderteam fra britiske Royal Navy kom raskt til stedet og fikk avverget katastrofen. Parnell tok over som administrerende direktør i 1945 og innførte en radikal strategi der han satset stort på verdenskjente amerikanske stjerner som hovedtrekkplastre. Blant disse var giganter som Judy Garland, Bing Crosby, Bob Hope, Sammy Davis Jr. og Frank Sinatra. Palladiums popularitet nådde nye høyder med ITV-programmet Sunday Night at the London Palladium, som ble sendt direkte mellom 1955 og 1967. I 1968 satte teateret opp sin aller første musikal, Golden Boy, med Sammy Davis Jr. i hovedrollen. Etter at varietésjangeren fikk et comeback på 80-tallet med ITV1s Live From the Palladium, begynte teateret å satse mer på store musikaler som Oliver! og Saturday Night Fever. Denne trenden har fortsatt etter at Really Useful Group kjøpte teateret i 2000. Teateret vender ofte tilbake til røttene som vertskap for store konserter med artister som Elton John, og det er fortsatt en fast arena for den prestisjetunge Royal Variety Performance, senest i 2013.