Teatern grundades ursprungligen som Queen’s Theatre 1705, uppkallad efter drottning Anna (teaterns namn ändras traditionellt efter regentens kön). På grund av dåtidens restriktioner för talteater blev huset istället ett operahus; här framfördes fler än 25 operor av Händel mellan 1711 och 1739, och 1763 hade tre verk av Bach premiär här. Den 17 juni 1789 sattes taket avsiktligt i brand, vilket ledde till att hela byggnaden brann ner medan repeterande dansare flydde undan de fallande takbjälkarna. En ny teater stod klar på samma plats 1791 och fortsatte att fokusera på opera under hela 1700- och 1800-talet. Efter flera ägarbyten och omfattande renoveringar började teatern satsa mer på dramatik från 1897, med uppsättningar av allt från Tolstoj till George Bernard Shaws Pygmalion (1914). Teaterns utformning och dess rötter i operaofficinen gjorde den till en perfekt scen för den framväxande musikalgenren. År 1916 hade Chu Chin Chow premiär och spelades hela 2 235 gånger – ett världsrekord som stod sig ända till 1955. Musikalens popularitet växte stadigt under efterkrigstiden och genren blev ett stående inslag på teatern. Här sågs Broadway-succéer som Follow the Girls (1945), Brigadoon (1949), Paint Your Wagon (1953), West Side Story (1958) samt Londonpremiären av Spelman på taket (1967). År 1976 stod teatern även värd för den allra första Secret Policeman’s Ball, en välgörenhetsgala för Amnesty International. I samband med kröningen av kung Charles III bytte teatern namn från Her Majesty's Theatre till His Majesty’s Theatre klockan 11.00 den 5 maj 2023. The Phantom of the Opera, som öppnade 1986, är idag den musikal som spelats näst längst i West Ends historia.