Duchess Theatre slog dørene op den 25. november 1929 med Hubert Griffiths forestilling Tunnel Trench. For at udnytte den begrænsede plads på grunden – der huser et af de mindste 'proscenium'-teatre i West End – blev parketpladserne bygget under gadeniveau. Teatrets næste satsning, The Intimate Revue, har den tvivlsomme ære af at være den korteste opsætning i West Ends historie, da forestillingen blev taget af plakaten inden første tæppefald. I 1934 indtrådte J.B. Priestley i teatrets ledelse, hvor han stod i spidsen for opsætningerne af sine egne stykker Eden End, Cornelius og Time and the Conways. En af teatrets mest ikoniske succeser var Noël Cowards Blithe Spirit, som flyttede fra Piccadilly Theatre i 1942 og spillede hele 1.997 forestillinger. Gennem årene har teatret været ramme om både nye værker og store succesforestillinger, der er rykket ind fra andre scener. Efter succesen med Pinters The Caretaker (1960) og Bill Naughtons Alfie (1963), bød teatret i 1965 velkommen til den populære komedie Boeing Boeing (som spillede i to år), samt Oh! Calcutta!, der flyttede fra Royalty Theatre og spillede fra 1974 til 1980. I 1990'erne fortsatte strømmen af succesfulde transfers med Run for Your Wife (der her afsluttede det sidste år af sin ni år lange spilleperiode), samt National Theatre-produktionerne Copenhagen (1999) og Blue/Orange (2001). Den dag i dag danner teatret stadig ramme om både store repremiere og nyskabende dramatik, ligesom det fortsat er et yndet sted for overflyttede produktioner – senest eksemplificeret ved Chichester Festival Theatres opsætning af The Resistible Rise of Arturo Ui.