Het Duchess Theatre opende haar deuren op 25 november 1929 met de productie Tunnel Trench van Hubert Griffith. Om optimaal gebruik te maken van de beperkte ruimte — het is een van de kleinste West End-theaters met een lijsttoneel — werd de zaal onder straatniveau gebouwd. De daaropvolgende productie, The Intimate Revue, heeft de twijfelachtige eer van de kortste looptijd in de geschiedenis van West End; de show werd al stopgezet nog voordat de eerste voorstelling volledig was afgerond. In 1934 trad J.B. Priestley toe tot de directie van het theater, waar hij toezag op de producties van zijn eigen stukken Eden End, Cornelius en Time and the Conways. Een van de meest iconische producties in het theater was Blithe Spirit van Noël Coward, dat in 1942 overkwam van het Piccadilly Theatre en een indrukwekkende reeks van 1.997 voorstellingen neerzette. Jarenlang bleef het theater een plek waar nieuwe stukken werden afgewisseld met succesvolle overnames uit andere theaters. Na het succes van Pinters The Caretaker (1960) en Bill Naughtons Alfie (1963), verwelkomde het theater in 1965 de populaire komedie Boeing Boeing (die er twee jaar bleef staan) en Oh! Calcutta!, een overname van de Royalty die van 1974 tot 1980 geprogrammeerd stond. Ook in de jaren '90 bleef de Duchess de plek voor succesvolle transfers, met de komst van Run for Your Wife (voor het laatste jaar van een negenjarige speelperiode) en de National Theatre-producties Copenhagen (1999) en Blue/Orange (2001). Tegenwoordig biedt het theater nog altijd onderdak aan zowel geprezen hernemingen als nieuwe premières, en blijft het een geliefde locatie voor succesvolle producties die elders hun start kenden (zoals recentelijk de productie van The Resistible Rise of Arturo Ui van het Chichester Festival Theatre).