O Duchess Theatre abriu portas a 25 de novembro de 1929 com uma produção de Tunnel Trench, de Hubert Griffith. Para se adaptar às dimensões do terreno (um dos mais pequenos teatros do West End com arco de proscénio), a plateia foi construída abaixo do nível da rua. A produção seguinte, The Intimate Revue, tem a duvidosa honra de ser a temporada mais curta da história do West End, depois de o espetáculo ter encerrado sem sequer concluir a sua primeira apresentação. Em 1934, J. B. Priestley juntou-se à direção do teatro e supervisionou a apresentação das suas peças Eden End, Cornelius e Time and the Conways. Uma das produções mais célebres do teatro foi Blithe Spirit, de Noël Coward, que chegou em transferência do Piccadilly Theatre em 1942 e cumpriu uma temporada de 1.997 apresentações. Durante muitos anos, o teatro continuaria a receber grandes transferências, intercaladas com novas criações. Após o sucesso de The Caretaker, de Pinter (1960), e de Alfie, de Bill Naughton (1963), o teatro acolheu em 1965 a popular comédia Boeing Boeing (onde permaneceu durante dois anos), e Oh Calcutta!, transferida do Royalty, que esteve em cena de 1974 a 1980. Na década de 1990, manteve-se a tendência de transferências bem-sucedidas, com a chegada de Run for Your Wife (no último ano da sua temporada de nove anos), e das produções do National Theatre Copenhagen (1999) e Blue/Orange (2001). O teatro continua a receber grandes reposições e estreias, além de ser uma casa habitual de transferências de peças (a mais recente foi a produção do Chichester Festival Theatre de The Resistible Rise of Arturo Ui).