Siden åbningen den 26. december 1910 blev The Palladium (som det hed indtil 1934) hurtigt en af de førende scener for varietéforestillinger – herunder pantomimen Askepot i 1926, som der findes videooptagelser af den dag i dag. Op gennem 1930'erne optrådte underholdningsgruppen The Crazy Gang jævnligt på teatret og opnåede stor popularitet hos både den brede befolkning og kongefamilien. I denne periode blev bookingerne styret af den navnkundige teaterimpressario Val Parnell. Under anden verdenskrig undgik teatret med nød og næppe en katastrofe, da en ueksploderet faldskærmsmin røg direkte gennem taget. Et bomberydningshold fra Royal Navy ankom til stedet og fik uskadeliggjort minen i tide. Parnell overtog posten som administrerende direktør i 1945 og indførte en radikal kurs, hvor store amerikanske stjerner øverst på plakaten blev prioriteret. Det talte navne som Judy Garland, Bing Crosby, Bob Hope, Sammy Davis Jr. og Frank Sinatra. London Palladiums varietéshows nåede ud til endnu flere via ITV-programmet Sunday Night at the London Palladium, som blev sendt direkte i hele sin sendeperiode (1955-1967). I 1968 satte teatret sin første musical op, Golden Boy, med Sammy Davis Jr. i hovedrollen. Efter en tilbagevenden til varieté-genren i 1980'erne (med ITV1’s Live From the Palladium) begyndte teatret at satse mere på musicals, herunder succeser som Oliver! og Saturday Night Fever. Da Really Useful Group købte teatret i år 2000, fortsatte denne udvikling. Teatret vender ofte tilbage til rødderne ved at lægge scene til store musikkoncerter (eksempelvis Elton John) og fungere som fast vært for det traditionsrige Royal Variety Performance – senest i 2013.