Från sin invigning den 26 december 1910 blev The Palladium (som teatern hette fram till 1934) snabbt den främsta arenan för varietéföreställningar – däribland pantomimen Askungen från 1926, som det än idag finns filmmaterial bevarat ifrån. Under 1930-talet uppträdde komiker- och underhållningsgruppen The Crazy Gang regelbundet på scenen och blev stora favoriter hos både allmänheten och kungafamiljen. Under denna period leddes bokningarna av den legendariske teaterchefen Val Parnell. Under andra världskriget utsattes teatern för ett allvarligt bombhot när en odetonerad fallskärmsmina föll rakt igenom taket. Ett minröjningsteam från brittiska flottan lyckades som väl var oskadliggöra den på plats. När Parnell tog över som vd 1945 införde han en ny, djärv strategi genom att satsa på stora amerikanska stjärnor som dragplåster. Namn som Judy Garland, Bing Crosby, Bob Hope, Sammy Davis Jr och Frank Sinatra prydde affischerna. Palladiums popularitet växte ytterligare i och med succéprogrammet Sunday Night at the London Palladium, som sändes live i ITV mellan 1955 och 1967. År 1968 sattes teaterns första musikal upp: Golden Boy med Sammy Davis Jr i huvudrollen. Efter att ha återgått till varietéform på 1980-talet (genom ITV1:s Live From the Palladium) började teatern sätta upp allt fler musikaler, inklusive storsatsningar som Oliver! och Saturday Night Fever. Denna trend har fortsatt sedan Really Useful Group köpte teatern år 2000. Idag återvänder London Palladium ofta till sina rötter genom att stå värd för stora musikkonserter (bland annat med Elton John) och är en återkommande arena för den prestigefyllda Royal Variety Performance, senast under 2013.