Inaugurado a 26 de dezembro de 1910, o Palladium (como se chamava até 1934) tornou-se rapidamente um dos principais palcos de espetáculos de variedades — incluindo a pantomima Cinderella, em 1926 (existem ainda hoje imagens de arquivo dessa produção). Ao longo da década de 1930, o grupo de entretenimento The Crazy Gang apresentou-se regularmente no teatro, conquistando grande popularidade junto do público e também da Família Real. Nesta fase, as marcações eram geridas pelo empresário teatral Val Parnell. Durante a Segunda Guerra Mundial, o teatro viveu um susto quando uma mina de paraquedas, que não chegou a explodir, atravessou o telhado. Uma equipa de desativação de engenhos explosivos da Marinha Real foi chamada ao local e conseguiu neutralizá-la. Parnell tornou-se diretor-geral em 1945 e avançou com uma política arrojada, privilegiando grandes nomes norte-americanos como destaque de cartaz. Entre eles estiveram Judy Garland, Bing Crosby, Bob Hope, Sammy Davis Jr. e Frank Sinatra. A popularidade dos espetáculos de variedades do Palladium ampliou-se ainda mais com o programa da ITV Sunday Night at the London Palladium, transmitido em direto ao longo de toda a sua exibição (1955–1967). Em 1968, o teatro produziu o seu primeiro musical, Golden Boy, protagonizado por Sammy Davis Jr. Depois de um regresso às variedades nos anos 1980 (com o Live From the Palladium, da ITV1), o teatro passou a apresentar mais musicais, incluindo Oliver! e Saturday Night Fever. Quando o Really Useful Group adquiriu o teatro em 2000, essa tendência manteve-se. O teatro regressa frequentemente às suas origens, acolhendo concertos (como os de Elton John) e sendo um anfitrião regular da Royal Variety Performance (tão recentemente quanto em 2013).