O Piccadilly Theatre abriu portas a 27 de abril de 1928 com uma produção do musical Blue Eyes, protagonizada pela aclamada atriz Evelyn Laye. Durante um breve período foi assumido pela Warner Brothers e utilizado como cinema. Foi aqui que estreou o primeiro filme sonoro exibido na Grã-Bretanha (The Singing Fool). Após a reabertura do teatro em 1929, acolheu produções de The Student Prince e Folly to be Wise, que esteve em cena durante 257 apresentações. O teatro foi convertido num restaurante-cabaré e reabriu com o novo nome London Casino. Os seus espetáculos de revista, conhecidos pelo luxo e pela dimensão, chegariam ao fim quando uma bomba alemã, perdida do alvo, o atingiu durante a Segunda Guerra Mundial. Após obras de renovação, reabriu com o nome original no início da década de 1950, voltando a afirmar-se como sala de teatro. Nas décadas de 1960 e 70, recebeu as estreias londrinas de Who’s Afraid of Virginia Woolf?, A Streetcar Named Desire e Man of La Mancha, e também acolheu os The Beatles, quando gravaram canções para o programa de rádio From Us to You. Em 1986, o teatro foi palco do espetáculo de variedades Live From the Piccadilly. Entre as produções mais recentes contam-se Swan Lake, de Matthew Bourne, Grease e a produção de Guys and Dolls do Donmar Warehouse.