El Piccadilly Theatre abrió sus puertas el 27 de abril de 1928 con una producción del musical Blue Eyes, protagonizada por la célebre actriz Evelyn Laye. Durante un breve periodo fue adquirido por Warner Brothers y utilizado como cine, donde se estrenó la primera película sonora en Gran Bretaña (The Singing Fool). Tras reabrir como teatro en 1929, albergó montajes de The Student Prince y Folly to be Wise, que se mantuvo en cartel durante 257 funciones. El teatro se transformó en un restaurante-cabaret y reabrió con el nuevo nombre de London Casino. Sus espectáculos de gran despliegue llegaron a su fin cuando una bomba alemana caída por azar lo alcanzó durante la Segunda Guerra Mundial. A principios de la década de 1950, tras una reforma, recuperó su nombre original y volvió a ser un espacio teatral. En los años 60 y 70 acogió los estrenos londinenses de Who’s Afraid of Virginia Woolf?, A Streetcar Named Desire y Man of La Mancha, además de recibir a The Beatles cuando grabaron canciones para el programa de radio From Us to You. En 1986, el teatro fue sede del espectáculo de variedades Live From the Piccadilly. Entre las producciones más recientes se encuentran Swan Lake de Matthew Bourne, Grease y la producción de Guys and Dolls del Donmar Warehouse.