Театр Пікаділлі відчинив свої двері 27 квітня 1928 року прем’єрою мюзиклу «Блакитні очі» з неперевершеною Евелін Лей у головній ролі. Певний час будівлею володіла компанія Warner Brothers, використовуючи її як кінозал — саме тут відбулася британська прем’єра першого в історії звукового кіно «Співучий дурень». Після повернення до театрального формату у 1929 році, на його сцені ставили «Принца-студента» та ревю «Folly to be Wise», що витримало 257 показів. Згодом театр перетворили на кабаре-ресторан під назвою London Casino. Пишні сценічні шоу тривали до Другої світової війни, коли в будівлю влучила німецька авіабомба. На початку 1950-х років, після ретельної реставрації, закладу повернули його історичну назву та статус театрального майданчика. У 60-х та 70-х роках тут проходили гучні лондонські прем’єри вистав «Хто боїться Вірджинії Вульф?», «Трамвай „Бажання“» та «Людина з Ламанчі». Крім того, саме в цих стінах легендарні The Beatles записували пісні для радіопрограми «From Us to You». У 1986 році театр став домом для популярного вар’єте-шоу «Live From the Piccadilly». Серед останніх гучних постановок — «Лебедине озеро» Метью Борна, мюзикл «Бріолін» та «Хлопці та ляльки» у постановці Donmar Warehouse.