Piccadilly Tiyatrosu, 27 Nisan 1928'de başrolünde ünlü aktris Evelyn Laye'in yer aldığı Blue Eyes müzikali ile kapılarını açtı. Kısa bir süreliğine Warner Brothers tarafından devralınan ve sinema olarak kullanılan mekan, Büyük Britanya’nın ilk sesli filmi olan 'The Singing Fool'un prömiyerine ev sahipliği yaptı. 1929'da yeniden tiyatro sahnesine dönüş yapan mekanda sahnelenen The Student Prince ve 257 temsil kapalı gişe oynayan Folly to be Wise büyük ses getirdi. Bir dönem kabare restoranına dönüştürülerek 'London Casino' adıyla hizmet veren mekanın bu görkemli şovları, İkinci Dünya Savaşı sırasında isabet eden bir Alman bombasıyla son buldu. 1950'lerin başında kapsamlı bir restorasyonun ardından orijinal ismine kavuşan bina, yeniden Londra tiyatro dünyasının kalbi haline geldi. 1960'lı ve 70'li yıllarda Who’s Afraid of Virginia Woolf?, A Streetcar Named Desire ve Man of La Mancha gibi başyapıtların Londra prömiyerlerine ev sahipliği yapan tiyatro, aynı zamanda The Beatles'ın 'From Us to You' adlı radyo programı için kayıt yaptığı ikonik bir stüdyo görevi de gördü. 1986'da popüler varyete programı Live From the Piccadilly'ye ev sahipliği yapan sahne, son yıllarda Matthew Bourne’un Swan Lake’i, Grease ve Donmar Warehouse yapımı Guys and Dolls gibi dev prodüksiyonlarla izleyicilerini ağırlamaya devam ediyor.