Il Piccadilly Theatre aprì il 27 aprile 1928 con una produzione del musical Blue Eyes, con protagonista la celebre attrice Evelyn Laye. Per un breve periodo fu rilevato dalla Warner Brothers e utilizzato come cinema: qui venne presentato il primo film sonoro in Gran Bretagna (The Singing Fool). Dopo la riapertura del teatro nel 1929, andò in scena con The Student Prince e Folly to be Wise, che raggiunse le 257 repliche. Il teatro fu poi trasformato in un ristorante-cabaret e riaprì con il nuovo nome di London Casino. I suoi sfarzosi spettacoli di varietà si interruppero bruscamente quando, durante la Seconda guerra mondiale, una bomba tedesca caduta fuori rotta lo colpì. All’inizio degli anni ’50, dopo i lavori di ristrutturazione, riaprì con il nome originale e tornò a essere una vera e propria sala teatrale. Negli anni ’60 e ’70 il Piccadilly ospitò le prime londinesi di Chi ha paura di Virginia Woolf?, Un tram che si chiama Desiderio e Man of La Mancha, e accolse anche i Beatles, che vi registrarono brani per il programma radiofonico From Us to You. Nel 1986 il teatro fu la sede dello show di varietà Live From the Piccadilly. Tra le produzioni più recenti figurano Il lago dei cigni di Matthew Bourne, Grease e la produzione di Guys and Dolls firmata Donmar Warehouse.