Het Piccadilly Theatre opende op 27 april 1928 zijn deuren met de musical Blue Eyes, met de befaamde actrice Evelyn Laye in de hoofdrol. Na een korte periode als bioscoop onder de vlag van Warner Brothers – waar met The Singing Fool de allereerste geluidsfilm in Groot-Brittannië in première ging – keerde de locatie in 1929 terug als theater. Succesvolle producties uit die tijd waren onder meer The Student Prince en Folly to be Wise, waarvan de laatste maar liefst 257 keer werd opgevoerd. Tijdelijk deed het pand dienst als cabaret-restaurant onder de naam London Casino, maar aan de weelderige revues kwam abrupt een einde toen het gebouw tijdens de Tweede Wereldoorlog werd geraakt door een Duitse bom. Na een grondige renovatie in de vroege jaren 50 kreeg het theater zijn oorspronkelijke naam terug en hernam het zijn positie in de theaterwereld. In de jaren 60 en 70 beleefden klassiekers als Who’s Afraid of Virginia Woolf?, A Streetcar Named Desire en Man of La Mancha hier hun Britse vuurdoop. Ook The Beatles waren er te gast voor radio-opnames van het programma From Us to You. In 1986 vormde het theater het decor voor de variétéshow Live From the Piccadilly. Recentere successen op deze planken zijn onder andere Matthew Bourne’s Swan Lake, Grease en de veelgeprezen productie van Guys and Dolls door het Donmar Warehouse.