Piccadilly Theatre powitał pierwszych widzów 27 kwietnia 1928 roku premierą musicalu „Blue Eyes” z wybitną Evelyn Laye w roli głównej. Przez krótki czas budynek znajdował się w rękach Warner Brothers i pełnił funkcję kina – to właśnie tutaj odbył się brytyjski pokaz pierwszego w historii filmu dźwiękowego („The Singing Fool”). Gdy w 1929 roku obiekt ponownie stał się teatrem, wystawiono w nim m.in. operę „Książę studentów” oraz rewię „Folly to be Wise”, która doczekała się aż 257 wystawień. W kolejnych latach budynek przeszedł metamorfozę w restaurację kabaretową i działał pod nową nazwą – London Casino. Pasmo widowiskowych rewii przerwał wybuch II wojny światowej, kiedy to gmach ucierpiał w wyniku niemieckiego bombardowania. Na mapę Londynu teatr powrócił na początku lat 50., odzyskując pierwotną nazwę i artystyczny profil. Lata 60. i 70. przyniosły głośne premiery takich klasyków jak „Kto się boi Virginii Woolf?”, „Tramwaj zwany pożądaniem” czy „Człowiek z La Manchy”. W tych murach gościli również The Beatles, nagrywając tu utwory dla programu radiowego „From Us to You”. W 1986 roku teatr stał się domem dla popularnego show „Live From the Piccadilly”. W ostatnim czasie na deskach teatru mogliśmy podziwiać m.in. słynne „Jezioro łabędzie” w choreografii Matthew Bourne’a, musical „Grease” oraz inscenizację „Facetów i lalek” przygotowaną przez Donmar Warehouse.