Piccadilly Theatre slog dørene op den 27. april 1928 med musicalen Blue Eyes, med den hyldede skuespillerinde Evelyn Laye i hovedrollen. I en kort periode blev teatret overtaget af Warner Brothers og omdannet til biograf, hvor det lagde lærred til Storbritanniens allerførste talefilm (The Singing Fool). Da teatret genåbnede i 1929, bød programmet på forestillinger som The Student Prince og Folly to be Wise, hvor sidstnævnte spillede hele 257 gange. Senere blev teatret omdannet til en cabaret-restaurant og genåbnede under navnet London Casino. De overdådige shows fik dog en brat ende, da bygningen blev ramt af en tysk bombe under anden verdenskrig. Efter omfattende renoveringer genåbnede teatret i de tidlige 1950'ere under sit oprindelige navn og vendte tilbage til sine rødder som teaterscene. I 1960'erne og 70'erne dannede teatret ramme om London-premiererne på klassikere som Hvem er bange for Virginia Woolf?, Omstigning til Paradis og Man of La Mancha. Det lagde endda hus til The Beatles, da de indspillede sange til radioprogrammet From Us to You. I 1986 dannede teatret kulisse for varietéshowet Live From the Piccadilly. I nyere tid har publikum kunnet opleve produktioner som Matthew Bournes Svanesøen, Grease og Donmar Warehouses opsætning af Guys and Dolls.