Piccadilly Theatre åpnet dørene 27. april 1928 med musikalen Blue Eyes, med stjerneskuddet Evelyn Laye i hovedrollen. En kort periode ble teatret overtatt av Warner Brothers og brukt som kino, og det var faktisk her den aller første talefilmen i Storbritannia, The Singing Fool, hadde premiere. Da scenen gjenåpnet som teater i 1929, fulgte suksesser som The Student Prince og Folly to be Wise – sistnevnte spilte hele 257 forestillinger. Teatret ble senere omgjort til en kabaret-restaurant under navnet London Casino. De storslåtte showene fikk imidlertid en brå slutt da bygningen ble truffet av en tysk bombe under andre verdenskrig. Etter omfattende renovering på tidlig 50-tall, fikk teatret tilbake sitt opprinnelige navn og gjenoppsto som en sentral kulturscene. På 60- og 70-tallet var Piccadilly vertskap for London-premierene på klassikere som Hvem er redd for Virginia Woolf?, Sporvogn til begjær og Man of La Mancha. Teatret har også en unik plass i musikkhistorien; det var her The Beatles spilte inn sanger til radioprogrammet From Us to You. I 1986 huset teatret det populære varietéshowet Live From the Piccadilly. I nyere tid har publikum kunnet oppleve store oppsetninger som Matthew Bournes Swan Lake, Grease og Donmar Warehouses kritikerroste versjon av Guys and Dolls.