St. Martin’s Theatre slog dørene op den 23. november 1916. Teatret blev oprindeligt tegnet som en del af et par sammen med naboteatret Ambassadors Theatre. Hvor Ambassadors åbnede allerede i 1913, betød udbruddet af 1. verdenskrig, at færdiggørelsen af St. Martin’s blev forsinket med tre år. Åbningsforestillingen var den musikalske komedie Houp La!, og siden da har teatret lagt scene til bemærkelsesværdige stykker som R.U.R., The Grass is Greener, The Wrong Side of the Park og Sleuth. I 1974 skete der noget skelsættende, da The Mousetrap (Musefælden), som havde spillet på Ambassadors siden 1952, flyttede over i St. Martin’s Theatre. Forestillingen spiller her den dag i dag. I 2012 kunne man fejre både sin 60-års fødselsdag i West End og opførelse nummer 25.000, hvilket for alvor cementerede stykkets status som verdens længst kørende teaterforestilling.