Palace Theatre åpnet dørene i januar 1891, opprinnelig med ambisjoner om å bli et hovedsete for engelsk storslått opera. Under navnet The Royal English Opera House ble de to første produksjonene (Ivanhoe og La Basoche) store suksesser, men uten nye verk klare til å fylle scenen, ble teateret solgt allerede året etter. Det ble deretter omgjort til en praktfull varietéscene og omdøpt til Palace Theatre of Varieties. I 1904 skiftet teateret hender på ny, og den nye teatersjefen Alfred Butt satset tungt på et variert program med alt fra dansere til filmvisninger, som de hadde eksperimentert med siden 1897. I 1911 ble navnet forenklet til The Palace Theatre, og teateret huset en rekke minneverdige forestillinger gjennom resten av det 20. århundre. I 1922 sto de legendariske komikerne The Marx Brothers på scenen med utdrag fra sine Broadway-show. Musikalen No, No, Nanette åpnet i 1925 og spilte hele 665 forestillinger. Andre kjente titler fra denne epoken inkluderer Princess Charming (1926), The Girl Friend (1927) og Gay Divorce (1933) – sistnevnte var Fred Astaires aller siste scenemusikal. Suksessbølgen fortsatte med de store klassikerne: The Sound of Music åpnet i 1961 og gikk hele 2 385 ganger, etterfulgt av Jesus Christ Superstar (1972–80) og Les Misérables (1985). Sistnevnte spilte her i 19 år før den flyttet over til Queen's Theatre. I nyere tid har teateret befestet sin posisjon med publikumsfavoritter som The Woman in White (2004–06), Spamalot (2006–09) og Priscilla Queen of the Desert (2009–11).