Palace Theatre slog upp portarna i januari 1891 med ambitionen att bli ett hem för den engelska nationaloperan. Teatern hette ursprungligen The Royal English Opera House, och även om de två första uppsättningarna – Ivanhoe och La Basoche – blev stora succéer, fanns inga andra verk redo att ta vid. Redan ett år senare såldes byggnaden, byggdes om till en pampig varietéteater och fick namnet Palace Theatre of Varieties. År 1904 bytte teatern ägare på nytt, och den nye chefen Alfred Butt satsade stort på ett varierat utbud med allt från dansare till filmvisningar, vilka introducerats redan 1897. År 1911 kortades namnet ner till Palace Theatre, och scenen kom att stå värd för en rad minnesvärda framträdanden under resten av 1900-talet. År 1922 gästades teatern av de legendariska Bröderna Marx, som framförde utvalda nummer från sina Broadway-shower. Musikalkomedin No, No, Nanette hade premiär 1925 och spelades hela 665 gånger. Andra klassiker från denna era inkluderar Princess Charming (1926), The Girl Friend (1927) och Gay Divorce (1933) – Fred Astaires allra sista scenmusikal. Framgångssagan på musikalfronten fortsatte med The Sound of Music, som öppnade 1961 och spelades i 2 385 föreställningar, följt av Jesus Christ Superstar (1972–80) och Les Misérables (1985). Den sistnämnda spelades här i hela 19 år innan den flyttade till Queen’s Theatre. Bland de senaste årens stora publikfavoriter märks The Woman in White (2004–06), Spamalot (2006–09) och Priscilla Queen of the Desert (2009–11).