Palace Theatre zainaugurował swoją działalność w styczniu 1891 roku, a jego pierwotnym przeznaczeniem była angielska opera narodowa. Jako Royal English Opera House odniósł sukcesy dzięki pierwszym wystawionym tam dziełom – „Ivanhoe” oraz „La Basoche” – jednak brak kolejnego gotowego repertuaru wymusił szybkie zmiany. Zaledwie rok później budynek sprzedano, przekształcono w wystawny music-hall i przemianowano na Palace Theatre of Varieties. W 1904 roku stery przejął nowy menedżer, Alfred Butt, który postawił na bogaty program rewiowy, obejmujący występy tancerzy oraz pokazy filmowe, goszczące tam już od 1897 roku. W 1911 roku nazwę uproszczono do obecnego Palace Theatre, a scena ta stała się świadkiem wielu legendarnych wydarzeń XX wieku. To tutaj w 1922 roku wystąpili słynni bracia Marx, prezentując wybór skeczów ze swoich broadwayowskich hitów. W 1925 roku premierę miała komedia muzyczna „No, No, Nanette”, która doczekała się aż 665 wystawień. Złotą erę teatru uświetniły także takie tytuły jak „Princess Charming” (1926), „The Girl Friend” (1927) czy „Gay Divorce” (1933) – ostatni sceniczny musical w karierze Freda Astaire’a. Pasmo wielkich sukcesów muzycznych kontynuowano w kolejnych dekadach: od „Dźwięków muzyki” (premiera w 1961 roku, 2385 spektakli), przez „Jesus Christ Superstar” (1972–80), aż po fenomenalne „Les Misérables” (1985). Ten ostatni tytuł gościł na deskach Palace Theatre przez rekordowe 19 lat, zanim przeniesiono go do Queen’s Theatre. W nowszej historii teatru do najbardziej lubianych produkcji należały „The Woman in White” (2004–06), „Spamalot” (2006–09) oraz barwne „Priscilla Queen of the Desert” (2009–11).