Shaftesbury Theatre åpnet dørene for første gang den 26. desember 1911 under navnet New Prince’s Theatre, før det skiftet navn til Prince’s Theatre i 1914. I de første årene var det ofte lange opphold mellom forestillingene – sannsynligvis på grunn av den tøffe konkurransen, da teatret var det siste som ble bygget i Shaftesbury Avenue. Likevel kunne de skilte med suksesser som De tre musketerer, Diplomacy og en 18 uker lang sesong med Gilbert og Sullivan i 1919. Etter at EMI tok over i 1962, ble teatret et hjem for flere store Broadway-oppsetninger, inkludert Gentlemen Prefer Blondes (1962), How to Succeed in Business Without Really Trying (1963) og Hair (som ble spilt hele 1 998 ganger før det måtte stenge i 1973 fordi taket kollapset). Bygningen ble reddet fra riving takket være en kampanje fra fagforbundet Equity, og i 1975 gjenåpnet dørene for nye musikalsuksesser. Blant høydepunktene finner vi West Side Story (1975), They’re Playing Our Song (1980), Follies (1987) og Rent (1998). I denne perioden ble teatret kjøpt opp av Theatre of Comedy Company, som stengte dørene for en kortere oppussing i 2006. Siden gjenåpningen har teatret fortsatt å levere populære musikaler, deriblant europapremieren på Hairspray, Rock of Ages (overført fra Garrick Theatre) og verdenspremieren på From Here to Eternity.