Het Shaftesbury Theatre opende de deuren op 26 december 1911 onder de naam New Prince’s Theatre, om in 1914 verder te gaan als kortweg het Prince’s Theatre. In de beginjaren bleef het podium regelmatig donker tussen de voorstellingen door – waarschijnlijk door de hevige concurrentie, aangezien dit het laatst gebouwde theater aan Shaftesbury Avenue was. Toch waren er ook in die tijd successen te vieren met producties als The Three Musketeers en Diplomacy, en een achttien weken durend Gilbert and Sullivan-seizoen in 1919. Na de verkoop aan EMI in 1962 werd het theater de thuisbasis van diverse Broadway-hits, waaronder Gentlemen Prefer Blondes (1962), How to Succeed in Business Without Really Trying (1963) en de sensationele musical Hair. Laatstgenoemde speelde maar liefst 1.998 voorstellingen, totdat de productie in 1973 noodgedwongen moest stoppen door het instorten van een plafond. Dankzij een campagne van vakbond Equity werd het gebouw gered van de sloophamer. In 1975 volgde de heropening, waarna de ene na de andere grote musical de revue passeerde, van West Side Story (1975) en They’re Playing Our Song (1980) tot Follies (1987) en Rent (1998). Tussentijds werd het theater overgenomen door de Theatre of Comedy Company, die het pand in 2006 kortstondig sloot voor een grondige renovatie. Sinds de heropening blijft het Shaftesbury een topbestemming voor populaire musicals; denk aan de Europese première van Hairspray, Rock of Ages (dat overkwam van het Garrick Theatre) en de wereldpremière van From Here to Eternity.