Shaftesbury Theatre slog dørene op den 26. december 1911 under navnet New Prince’s Theatre, før det i 1914 skiftede navn til slet og ret Prince’s Theatre. I de tidlige år stod scenen ofte tom i længere perioder – formentlig på grund af den hårde konkurrence, da teatret var det sidste, der blev opført på Shaftesbury Avenue. Alligevel bød perioden på store succeser som De Tre Musketerer, Diplomacy og en populær 18-ugers sæson med Gilbert og Sullivan i 1919. Da EMI overtog teatret i 1962, blev det hjemsted for en række store Broadway-opsætninger, herunder Gentlemen Prefer Blondes (1962), How to Succeed in Business Without Really Trying (1963) og musicalfænomenet Hair. Sidstnævnte nåede hele 1.998 forestillinger, før teatret måtte lukke i 1973, da dele af loftet styrtede ned. Teatret blev reddet fra nedrivning og byfornyelse efter en ihærdig kampagne fra skuespillerforbundet Equity og genåbnede i 1975. Siden da har det cementeret sin position som et førende musicalteater med klassikere som West Side Story (1975), They’re Playing Our Song (1980), Follies (1987) og Rent (1998). I mellemtiden blev teatret købt af Theatre of Comedy Company, som i 2006 gennemførte en omfattende renovering. Efter genåbningen har Shaftesbury Theatre fortsat med at præsentere store publikumssucceser, herunder europapremieren på Hairspray, Rock of Ages (der blev overført fra Garrick Theatre) og verdenspremieren på From Here to Eternity.