Das Shaftesbury Theatre wurde am 26. Dezember 1911 eröffnet und trug zunächst den Namen New Prince’s Theatre. 1914 änderte es seinen Namen in Prince’s Theatre. In den frühen Jahren des Theaters gab es große Lücken zwischen den Aufführungen (höchstwahrscheinlich aufgrund der Konkurrenz, da es das letzte Theater war, das in der Shaftesbury Avenue gebaut wurde), doch es konnte mit erfolgreichen Produktionen wie Die drei Musketiere, Diplomatie und einer 18-wöchigen Saison von Gilbert und Sullivan im Jahr 1919 aufwarten. Nach dem Verkauf an EMI im Jahr 1962 war das Theater Gastgeber mehrerer erfolgreicher Broadway-Produktionen, darunter Gentlemen Prefer Blondes (1962), How to Succeed in Business Without Really Trying (1963) und Hair (das 1.998 Aufführungen lief und schließlich 1973 aufgrund eines Deckeneinsturzes geschlossen wurde). Das Gebäude wurde durch eine Kampagne der Equity vor einem geplanten Umbau gerettet und 1975 wiedereröffnet, wo es weiterhin erfolgreiche Musicalproduktionen beherbergte. Beispiele dafür sind West Side Story (1975), They’re Playing Our Song (1980), Follies (1987) und Rent (1998). In dieser Zeit kaufte die Theatre of Comedy Company das Theater und schloss es 2006 kurzzeitig für Renovierungsarbeiten. Seit seiner Wiedereröffnung hat das Theater weiterhin beliebte Musicalproduktionen gezeigt, wie die europäische Premiere von Hairspray, Rock of Ages (eine Übernahme aus dem Garrick Theatre) und die Weltpremiere von From Here to Eternity.