Shaftesbury Theatre zahájilo svůj provoz 26. prosince 1911 původně jako New Prince’s Theatre, přičemž na zkrácený název Prince’s Theatre přešlo v roce 1914. V počátcích své existence divadlo čelilo nepravidelnému programu s delšími pauzami mezi produkcemi – zřejmě i kvůli silné konkurenci, neboť šlo o poslední scénu vybudovanou na slavné Shaftesbury Avenue. Přesto si v této éře připsalo úspěchy s tituly jako Tři mušketýři, Diplomacy či mimořádně oblíbenou osmnáctitýdenní sezonou operet Gilberta a Sullivana v roce 1919. Poté, co budovu v roce 1962 odkoupila společnost EMI, se scéna stala domovem řady úspěšných broadwayských hitů. Diváci zde mohli zhlédnout tituly jako Gentlemen Prefer Blondes (1962), How to Succeed in Business Without Really Trying (1963) nebo legendární muzikál Hair. Ten dosáhl úctyhodných 1 998 repríz a jeho uvádění ukončilo až nečekané zřícení části stropu v roce 1973. Před hrozbou demolice a plánované developerské výstavby zachránila budovu kampaň odborového svazu Equity. Po znovuotevření v roce 1975 divadlo navázalo na svou tradici velkých muzikálových produkcí, mezi něž patří West Side Story (1975), They’re Playing Our Song (1980), Follies (1987) nebo Rent (1998). V tomto období divadlo zakoupila společnost Theatre of Comedy Company, která v roce 2006 provedla krátkou rekonstrukci. Od té doby Shaftesbury Theatre i nadále láká na populární muzikály, včetně evropské premiéry Hairspray, Rock of Ages (přeneseného z Garrick Theatre) či světové premiéry From Here to Eternity.