Wyndham's Theatre slo opp dørene 16. november 1899. Den aller første forestillingen var en nyoppsetning av David Garrick, der selveste Prinsen av Wales (den fremtidige Kong Edward VII) var til stede i salen. Teateret har lenge hatt en nær tilknytning til du Maurier-familien; Gerald du Maurier ledet virksomheten her i 15 år fra 1910, og datteren Daphne satte opp stykket sitt The Years Between på denne scenen i 1940. En av de største suksessene i teaterets historie var The Boy Friend, en musikalsk pastisj som ble flyttet hit fra Players’ Theatre. Forestillingen spilte hele 2 078 ganger før den ble overført til Broadway. I 1972 fulgte en ny musikalsuksess med Godspell, som gikk på scenen i to år. Utover 90-tallet gjestet en rekke anerkjente skuespillere og stjerner Wyndham's-scenen, deriblant Maggie Smith (i den britiske premieren på Edward Albees Three Tall Women), Dame Diana Rigg (Medea), Albert Finney (Art) og selveste Madonna (Up For Grabs). Etter at Delfont-Mackintosh tok over driften i 2005 har teateret befestet sin posisjon ytterligere. Her har vi sett suksessrike overføringer som Sunday in the Park with George (fra Menier Chocolate Factory), The History Boys (fra National Theatre) og en ettårig sesong fra Donmar Warehouse med fire stykker regissert av Michael Grandage. Wyndham's fortsetter den dag i dag å være vertskap for nyskapende dramatikk og musikaler av ypperste klasse.