Wyndham's Theatre slog dørene op den 16. november 1899. Den første forestilling var en genopsætning af 'David Garrick', hvor selveste Prinsen af Wales (den senere Kong Edward VII) var blandt publikum. Teatret har gennem årene haft en tæt tilknytning til familien du Maurier; Gerald ledede teatret i 15 år fra 1910, og hans datter, Daphne, fik sit stykke 'The Years Between' opført her i 1940. En af de største succeser i teatrets historie var musical-pastichen 'The Boy Friend', som flyttede ind fra Players’ Theatre. Forestillingen spillede hele 2.078 gange, før den landede på Broadway. I 1972 fulgte endnu en stor musicalsucces i form af 'Godspell', som spillede i to år. I løbet af 1990'erne har et væld af anerkendte skuespillere og stjerner stået på Wyndhams scene, herunder Maggie Smith (i den britiske premiere på Edward Albees 'Three Tall Women'), Dame Diana Rigg ('Medea'), Albert Finney ('Art') og Madonna ('Up For Grabs'). Siden Delfont-Mackintosh overtog teatret i 2005, er succesen kun fortsat med populære opsætninger som 'Sunday in the Park with George' (fra Menier Chocolate Factory), 'The History Boys' (fra National Theatre) samt en 12-måneders sæson fra Donmar Warehouse med fire stykker instrueret af Michael Grandage. Wyndham's er fortsat hjemsted for både nyskabende dramatik og musicals i topklasse.