Teateret slo opp dørene den 10. september 1892 med forestillingen Wedding Eve. De to første årene var det kjent som Trafalgar Square Theatre, før navnet ble endret til Trafalgar Theatre, og til slutt Duke of York’s i 1895 for å ære den fremtidige kong Georg V. I de tidlige årene bød teateret på en rekke suksesser, inkludert musikalkomedien Go-Bang i 1894, Jerome K. Jeromes Miss Hobbs i 1900 og Belascos Madame Butterfly. Sistnevnte ble sett av Puccini, som senere omarbeidet stykket til en av sine mest kjente operaer (Puccinis versjon hadde premiere på samme teater i 1932). Den 27. desember 1904 ble J.M. Barries Peter Pan vist for aller første gang – et stykke som i dag står som en av de mest ikoniske klassikerne innen barneteater. Utover 1930-tallet fortsatte teateret å presentere et bredt repertoar, blant annet Ballet Rambert (som bidro sterkt til ballettens popularitet i Storbritannia) og Grand Guignol – de naturalistiske grøsserforestillingene som hadde gjort stor lykke i Paris. I 1960 ble bygget fredet (Grade II listing), og i 1979 stengte det for renovering før det åpnet igjen året etter. Da Ambassador Theatre Group kjøpte teateret i 1992, falt dette sammen med en av datidens største snakkiser: Royal Courts oppsetning av Death and the Maiden. Samarbeidet med Royal Court fortsatte i 1995 med en suksessfull klassikersesong og den hyllede oppsetningen av The Weir, som spilte for fulle hus i to år. Duke of York's Theatre huser i dag et variert utvalg av scenekunst, i tillegg til å fungere som London-hovedkvarter for både Ambassador Theatre Group og produksjonskontorene til Sonia Friedman Productions.