Het theater opende zijn deuren op 10 september 1892 met de productie Wedding Eve. Gedurende de eerste twee jaar stond het bekend als het Trafalgar Square Theatre, waarna de naam veranderde in Trafalgar Theatre. Uiteindelijk kreeg het in 1895 de huidige naam, het Duke of York’s Theatre, als eerbetoon aan de toekomstige koning George V. In de beginjaren kende het theater vele successen, waaronder de muzikale komedie Go-Bang (1894), Miss Hobbs van Jerome K. Jerome (1900) en Madame Butterfly van Belasco. Puccini zag deze specifieke uitvoering en bewerkte het later tot een van zijn beroemdste opera's (zijn versie ging in 1932 in dit theater in première). Een historisch hoogtepunt was 27 december 1904, de dag waarop J.M. Barrie’s Peter Pan voor het eerst werd opgevoerd—inmiddels een van de meest iconische kinderstukken ter wereld. Ook in de jaren 30 bleef het aanbod gevarieerd, met onder meer The Ballet Rambert (dat cruciaal was voor de populariteit van ballet in Groot-Brittannië) en Grand Guignol, de naturalistische horrorshows die destijds een grote hit waren in Parijs. In 1960 kreeg het gebouw de status van monument (Grade II-listing). Na een grondige renovatie in 1979 opende het theater een jaar later opnieuw zijn deuren. De overname door de Ambassador Theatre Group in 1992 viel samen met een van de meest besproken producties van die tijd: Death and the Maiden van het Royal Court. Uit deze samenwerking vloeide in 1995 een succesvol Royal Court Classics-seizoen voort, evenals de veelgeprezen productie van The Weir, die maar liefst twee jaar bleef lopen. Tegenwoordig biedt het theater nog altijd een breed scala aan voorstellingen. Daarnaast dient het als het Londense hoofdkantoor van de Ambassador Theatre Group en herbergt het de productiekantoren van Sonia Friedman Productions.